RECOMPENSE
Een van de onderzoeken waar de stichting een financiële bijdrage van € 40.000 aan heeft geleverd, is de Sotatercept-studie (RECOMPENSE) van het Amsterdam UMC. Onderzoeker drs. Eszter Tóth legt uit waarom dit onderzoek nodig is en hoe het eruit ziet.
Er zijn al meerdere grote internationale onderzoeken geweest, waarbij patiënten met PAH het medicijn sotatercept kregen, vertelt Eszter Toth, die samen met prof. dr. Harm Jan Bogaard en prof. dr. Frances de Man het onderzoek doet. ‘Die studies hebben laten zien dat er een verbetering optreedt na behandeling met sotatercept. De druk in de longslagader werd lager en de inspanningstolerantie verbeterde.’ Nu het medicijn is goedgekeurd voor commercieel gebruik in de Europese Unie, mag het gebruikt worden naast de huidige behandelingen voor PAH bij patiënten die nog functionele beperkingen hebben, zegt ze. ‘Maar omdat het Zorginstituut in Nederland nog moet adviseren of sotatercept in het vergoedingssysteem wordt opgenomen, krijgen patiënten het vooralsnog alleen in onderzoeksverband.’
Hoe werkt sotatercept?
Sotatercept richt zich op de BMP/TGF-ß signaaltransductie route, zegt Eszter. ‘Dit betekent dat het medicijn ingrijpt op de manier waarop signalen binnen een cel worden doorgegeven. De huidige behandelingen voor PAH richten zich op het verwijden van de bloedvaten. Sotatercept richt zich juist vanuit een andere hoek op het ziekteproces, namelijk door vasculaire remodelering om te keren. En dat wil zeggen dat het proces waarbij de wanden van de bloedvaten steeds dikker worden, wordt gestopt of vertraagd.’
Waarom gaan jullie ook een studie doen?
De positieve resultaten van sotatercept suggereren dat de druk in de longslagader zo veel afneemt dat ook de belasting voor de rechterhartkamer afneemt en de functie kan herstellen, legt Eszter uit. ‘Voor de bestaande PAH-therapieën geldt niet dat de belasting van de rechterhartkamer afneemt. Dus dat is een potentieel gunstig effect van sotatercept op de lange termijn. Alleen missen we op dit moment data over de effecten van sotatercept op het hart. Dat komt doordat die andere studies zich vooral hebben gericht op de klinische effecten van sotatercept en op de druk in de longslagader. Ons onderzoek heeft daarom juist als doel om het effect van sotatercept op de functie van de rechterhartkamer te onderzoeken.’
Hoe ziet de studie eruit?
RECOMPENSE, zoals de studie heet, is een zogenoemd prospectief, single-arm, open-label studie. Single-arm, open-label betekent dat er geen placebo-middel (geen nepmiddel) is en dat alle patiënten die in de studie meedoen (geïncludeerd worden) ook daadwerkelijk sotatercept krijgen. Prospectief wil zeggen dat deelnemers aan de studie over langere tijd worden vervolgd, in dit geval gedurende maximaal 30 weken.
Voor iemand kan meedoen aan de studie volgt eerst een screening, legt Eszter uit. ‘Alle studiekandidaten komen voor een screeningsbezoek, waarbij we controleren of de patiënt voldoet aan alle gestelde eisen voor dit onderzoek.’ Daarvoor krijgt iedere kandidaat een lichamelijk onderzoek, bloedafname, 6-minuten looptest, rechterhartkatheterisatie (RHC) en cardiale magnetische resonantie beeldvorming (cMRI) met contrastmiddel.
Alle patiënten die worden opgenomen in de studie ontvangen vervolgens een subcutane injectie (injectie onder de huid) van sotatercept, waarbij ze beginnen met een dosis van 0,3 mg/kg. Daarna komen ze elke drie weken naar het ziekenhuis voor bloedafname, lichamelijk onderzoek, het toedienen van sotatercept en voor de evaluatie van eventuele bijwerkingen. Als de bloedwaarden (specifiek hemoglobine en trombocyten) stabiel blijven na de eerste dosis sotatercept, wordt de dosering verhoogd tot 0,7 mg/kg. Deze 0,7 mg/kg dosering is ook de maximale dosis van sotatercept in deze studie.
Tot slot is er na 24 weken sotatercept-therapie een einde-studie visite, inclusief opnieuw een lichamelijk onderzoek, een 6-minuten looptest, rechterhartkatheterisatie (RHC) en cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (cMRI) met contrastmiddel.
Welke patiënten kunnen meedoen?
Volwassen patiënten met erfelijk of idiopathische PAH – met een mPAP> 20 mmHg, PCWP of LVEDP ≤ 15 mmHg en een PVR ≥ 4WU gemeten door een rechter hartkatheterisatie – komen in aanmerking om mee te doen aan de studie. Om mee te kunnen doen moet een patiënt wel stabiel zijn op diens huidige PAH-therapieën. Een deelnemer mag geen voorgeschiedenis hebben van bloedingen of een te lage bloeddruk. Ook mag een deelnemer niet recent in het ziekenhuis zijn opgenomen vanwege de PAH. En bij het screeningbezoek moet de NTproBNP boven de 300 ng/L liggen. Tot slot geldt voor vrouwelijke deelnemers dat het gebruik van anticonceptie en regelmatige zwangerschapstests een vereiste zijn voor deelname.
Wat kan deelname aan de studie betekenen voor de patiënt?
Deelname aan deze studie brengt regelmatige ziekenhuisbezoeken en bloedafnames met zich mee, vertelt Eszter. ‘Dat kan zowel fysiek als emotioneel belastend zijn voor patiënten. Maar het is helaas onvermijdelijk om een veilige monitoring en toediening van sotatercept te garanderen.’ Daarnaast krijgt een deelnemer tijdens het screeningsbezoek (baselinebezoek) en het eindbehandelingsbezoek onder meer een rechter hartkatheterisatie en een cMRI met contrastmiddel. En een rechter hartkatheterisatie is een zogenoemde invasieve diagnostische methode en brengt potentiële risico’s met zich mee, zoals een infectie, bloeding en vasculaire schade (schade aan de bloedvaten). Toch zijn deze onderzoeken nodig, zegt Eszter. ‘Ze bieden de meest nauwkeurige metingen van pulmonale drukken, die we niet kunnen meten met minder invasieve methoden.’ Door een cMRI met een contrastmiddel is het namelijk mogelijk om de cardiale fibrose (verlittekening van het hart) te beoordelen. Het gadoleïnezuur dat als contrastmiddel wordt gebruikt, wordt in de praktijk als zeer veilig beschouwd, zegt Eszter. ‘Al kunnen er wel allergische reacties ontstaan. Ook kan het bijwerkingen geven als hoofdpijn, duizeligheid of misselijkheid of een gevoel van heet of kou op de plek van de injectie.’
Wat is er te zeggen over mogelijke bijwerkingen van sotatercept?
Sotatercept wordt over het algemeen goed verdragen, zegt Eszter. De mogelijke risico’s zijn de bekende bijwerkingen van het medicijn, zoals stijgende hemoglobine, lage bloedplaatjes, telangiëctasie (kleine verwijdde bloedvaatjes die een rode tekening geven), hoofdpijn, diarree en perifeer oedeem. ‘De veiligheid op] de lange termijn en mogelijke zeldzame bijwerkingen zijn nog niet bekend. Dat vormt een risico voor patiënten. Maar in fase 2 en fase 3 onderzoek is wel geconcludeerd dat sotatercept veilig is bij PAH-patiënten en dat de voordelen opwegen tegen het risicoprofiel.’
Hoe belangrijk is de bijdrage van de stichting?
‘De financiële bijdrage van Stichting Pulmonale Hypertensie maakt het onder meer mogelijk dat we deze studie kunnen gaan uitvoeren’, zegt Eszter. ‘Naast de klinische onderzoeken die we doen, zullen we de bijdrage ook specifiek gebruiken om meer te gaan begrijpen wat sotatercept op celniveau doet. Dat kan, omdat we in het Amsterdam UMC het hart in het lab kunnen nabootsen in 3D. Daarvoor gebruiken we cellen uit het bloed van de patiënt, die we genetisch kunnen veranderen tot hartspiercel, inflammatoire cel, endotheelcel en fibroblast. Zo kunnen we op celniveau onderzoeken wat de effecten van sotatercept zijn voor het hart en verder werken aan mogelijk nieuwere medicijnen met minder bijwerkingen.’
Meer informatie (in Engels) is hier te vinden.
Tekst: Anita Harte – Fullquote